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文 | 追问nextquestion
自咱们出身起，大脑就在握住地接管着外部宇宙的声讯息息。言语以声波为载体形塑咱们的领路，音乐通过声息在咱们脑中诱发审好意思体验。而当频率稀奇东说念主耳可识别的界限，亦可对大脑产生影响，连年来连接发展的聚焦超声技艺即是其中之一。这种技艺同样于使用凸透镜聚焦阳光燃烧，通过聚焦超声波于少许，产生强劲的能量，从而以一种相对无创的技巧竣事调理目的。它在生物医学范畴，尤其是脑科学中的应用，正开启一场翻新性的变革。
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旨趣
（1）物理基础
咱们日常糊口顺耳到的声息，都是东说念主类粗略感知的声波，它们的频率在20赫兹到20000赫兹之间。而聚焦超声（Focused Ultrasound，FUS）使用的是一种更高频率的超声波，它的频率远远超出东说念主类能听到的界限。
超声波在传播流程中会产生过问景象，即波与波之间会相互增强或相互对消。通过合理打发多个超声换能器，咱们不错哄骗这种过问性情，将超声波的能量调治到特定的焦点上。这种哄骗超声波过问竣事聚焦的技艺，即是FUS。
在FUS系统中，每个换能器都不错独处戒指声波的相位。通过精确计较每个换能器的相位，就不错产生一个预期的聚焦点。然则，在本色应用中，聚焦点的阵势和大小还会受到其他身分的影响，比如声波在不同材料中的传播性情，以及材料声学性质随温度和频率的变化。
为了克服这些问题，有些FUS系统系统会领受\"双形状超声\"（dual-mode ultrasound）技艺。即在调感性超声的同期，还会同期使用独处的探头进行超声成像，实时监测聚焦点的位置和大小，并实时调整聚焦参数，以优化调理结果，这种技艺咫尺还是应用在前哨腺等局部器官疾病的调理中。
超声探头的结构想象也对FUS至关贫寒。不同的几何构型不错产生不同的超声波束阵势，从而适用于不同的应用场景。在神经外科手术中，每每使用间距较小、单向的换能器阵列，通过颅骨上的小孔，沿直通晓径成像。除了换能器阵列的几何构型，超声波自己的参数如频率和振幅也不错调度。为了幸免产生过多热量，超声每每以脉冲的阵势输出，脉冲重迭频率和脉冲执续时辰也能作念相应更正。
（2）生物效应
超声波穿透生物组织时，会产生一系列复杂的物理流程，可大要分为热效应和非热效应。
超声波在组织中招引的温度升高，主要取决于声波强度和组织的组织的经受。一般来说，超声波频率越高，穿透深度越浅，但分裂率越高。这就意味着，咱们需要在穿透深度、分裂率和频率之间衡量。当超声波在组织中产生热量时，组织的阻抗和热传导性情会影响热量的扩散。生感性的冷却机制，如血流提防和热扩散，也会对组织的加热流程产生贫寒影响。
高强度聚焦超声（High-Intensity Focused Ultrasound，HIFU）不错在组织中产生足以更正卵白质结构和凝固组织的高温。还是被应用于临床消融肾结石、肿瘤以及调理某些领略迷糊的大脑病灶。比拟之下，低强度聚焦超声（Low-Intensity Focused Ultrasound，LIFU）引起的温度变化在普通生理界限之内，不会酿成不能逆的毁伤。
FUS的非热效应包括机械力、放射力、以及一些器官特异性的效应，如可逆地怒放血脑樊篱、更正神经元膜电位等。
FUS的机械作用体当今它能径直作用于某些对机械力明锐的离子通说念和卵白质，包括钠通说念和钾通说念等，进而更正神经元的情状。高强度超声还粗略物理地扯破组织，但其安全性难以评估。
此外，当超声波强度豪阔高时，就会产生空化效应。所谓空化，即是指微气泡在声波压缩和蔓延流程中连接助长和崩塌。这种空化效应发生的阈值，取决于声波频率、温度和压力等身分。产生空化需要有一些微细的气泡核，算作微气泡助长、漂浮（沉稳空化）致使剧烈崩塌（惯性空化）的最先。HIFU作用下，由于热效应开释出的气体，就可成为这种微气泡核的主要起首。空化效应可能会影响细胞膜电位，还会引起液体的微细流动，形成湍流，对附进的细胞产生影响。
总的来说，FUS在生物组织中不错产生热效应和非热效应，二者产生的影响不同。HIFU不错将组织温度升至43-60摄氏度，酿成时辰依赖的毁伤，致使在更高强度下立即损坏组织。这种毁伤主要通过热效应和空化效应竣事。跟着无创温度监测技艺的越过，磁共振成像赞成的HIFU疗法得到了庸俗应用，不错精确戒指病灶大小，确保安全可控。
与之不同，低强度聚焦超声（LIFU）则不错激勉可逆的神经生理反映，如增多或减少神经元的放电频率和传导速率，遏制视觉和体感诱发电位、脑电图、癫痫发作等。LIFU的具体作用机制仍存在很大概略情味，可能波及热效应、机械效应、离子通说念活性变化等多种机制，有待进一步长远商榷。
▷图1.FUS的生物效应。起首：Meng, Ying, Kullervo Hynynen, and Nir Lipsman. \"Applications of focused ultrasound in the brain: from thermoablation to drug delivery.\" Nature Reviews Neurology 17.1 (2021): 7-22.
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皇冠手机登录地址1技艺发展
1935年，格鲁茨马赫（Gruetzmacher）想象了一种曲面石英片，不错将超声波聚焦到一个焦点上，第一个FUS换能器自此建设。8年后，好意思国哥伦比亚大学的林恩（Lynn）等东说念主在动物推行中初度陈述了FUS在大脑中的应用。他们发现，如果将HIFU蓦然升至最大强度，不错最大限制地增强焦点处的结果，同期减少隔邻的毁伤。
皇冠备用网址尽管那时存在技艺局限，这些发现还是教会了HIFU算作创造明确焦点、同期减少一皆毁伤的可行门径。他们还发现，名义和一皆毁伤与焦点距离成反比 ，他们据此以为该技艺可能更适用于深部大脑靶区 。此外，使用较低的频率可能会减少上层组织的经受和加热，更故意于聚焦处的经受。他们还发现，聚焦超声不错制造可逆的神经毁伤 ，神经节细胞比拟胶质细胞和血管更容易受到影响。这些发现说明FUS不错在生物体中产生安全、可逆的结果，为后续发展奠定了基础。
之后，伊利诺伊大学的威廉·弗雷（William Fry）和弗朗西斯·弗雷（Francis Fry）兄弟进一步鼓动了FUS的发展。早期商榷标明：聚焦超声会怨家皮、颅骨等上层组织酿成损害，并影响聚焦。为了处置这一问题，弗雷兄弟决定通过开颅手术，径直将聚焦超声照耀到硬脑膜名义。
1954年，弗雷的商榷小组发表了一篇贫寒论文，形色了他们哄骗4束聚焦超声照耀安设（见图2）瞄准深部脑结构的门径。这种安设不错与立体定位安设配合使用，初度在动物模子中展示了将聚焦超声与立体定位技艺伙同的灵验性。他们告捷在防止31只猫的丘脑和内囊区域，组织学检查露馅，照耀后2小时靶区细胞就发生了变化。与林恩的发现不同，此次推行中超声主要防止了神经纤维，而靶区神经细胞体基本未受影响。同期，血管和周围组织也未见明显损害。
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▷图2.弗雷所用的4束聚焦超声照耀安设。起首：Harary， Maya， et al. \"Focused ultrasound in neurosurgery: a historical perspective.\" *Neurosurgical focus* 44.2 (2018): E2.
与此同期，弗雷团队通过精确地对外侧膝状体进行聚焦超声刺激，暂时遏制了大脑皮层对视网膜闪光刺激产生的反映。具体来说，商榷东说念主员在视皮质上摈弃电极，测量大脑对光刺激的电生理反映。在进行聚焦超声照耀时，这种诱发电位振幅会质问到基线值的三分之一以下。但令东说念主诧异的是，一朝罢手超声刺激，这些电生理规划就会在30分钟内皆备还原到原有水平。更贫寒的是，这种剂量的聚焦超声并未对底层神经组织酿成任何可不雅察到的组织学损害。这一发现独创了一个全新的办法——FUS神经调控。
在动物推行取得告捷后，弗雷推行室与爱荷华大学神经外科谐和，将FUS应用于东说念主类神经外科调理。他们瞄准了帕金森病患者深部脑区，皇冠正网试图用FUS调理其震颤和僵直症状。1960年，梅耶斯（Meyers）和弗雷发表了一项波及48名患者的调理商榷，说明了FUS对帕金森病关系的震颤和僵直症状的调理结果。
到了20世纪后半叶，FUS的调理作用还是徐徐得回了认同。然则，为了幸免经由颅骨时对上层组织酿成损害和失真，需要进行开颅手术，这使得它仍然具有侵入性。FUS要念念进一步发展，还需要处置两个重要问题：经颅聚焦和实时监测。
为了竣事经颅聚焦，FUS又必须克服两大迷糊:颅骨局部过热和组织不均匀性导致的波束传播失真。骨头对超声波的经受要比软组织高30-60倍。早期推行发现，超声波与头骨的相互作用会导致头骨局部快速升温，结果了不错安全施加的能量水平。这一问题最终通过使用低频的半球形换能器并主动冷却头皮得到处置。低频不错减少名义经受，半球形换能器则能将局部加热漫步到更大的名义积上，而冷却头皮不错严防过度升温。
此外，由于骨头与大脑之间的声学阻抗各异，以及个体头骨阵势、厚度和皮质骨与骨髓比例的各异，波束传播和聚焦也会受到严重的变形直到20世纪90年代初期，这个问题仍然无法处置。直到相控阵技艺的出现，通过对每个元件施加不同的相位偏移来纠正波传播流程中遭逢的延伸和变化，商榷东说念主员才竣事了之前只须开颅手术才能达到的精详情位。再加上哄骗声反馈技艺准确测量东说念主体头骨产生的相位偏移，聚焦超声技艺终于克服了这一重要迷糊。这些杂乱性进展为当代聚焦超声技艺的发展奠定了基础，使得皆备无创地调理深部脑结组成为可能。
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早期应用HIFU热消融技艺的主如果外科医师，他们将其用于前哨腺、泌尿系统、乳腺和妇科肿瘤的调理。在这些应用中，医师不错哄骗会诊性超声技艺实时指导和监测调理流程。但在神经外科应用中，头骨挫折了对组织里面变化的超声成像。20世纪80年代末到90年代初，乔莱斯（Jolesz）博士率领的团队独创性地哄骗术中磁共振成像（MRI）指导技艺来处置这一问题。之后，他们将贵重力转向哄骗磁共振热成像实时监测聚焦超声调理流程中大脑里面的温度变化。
到20世纪90年代末，乔莱斯团队发现，低功率FUS不错在不酿成毁伤的前提下将想法区域温度升高到40-42摄氏度。这种亚阈值的超声波照耀会产生一个热信号，不错哄骗MR热成像进行定位和靶向，为后续的高功率消融性照耀作念准备。在随后的几年里，乔莱斯过火共事致力于于热量学的表征，最终竣事了对一语气照耀后病灶大小的预测，以及对热毁伤流程的实时监测。
临床应用
（1）基于HIFU的热消融调理
HIFU不错通过升高想法组织的温度产生调理结果。当温度升高到40-45摄氏度时，不错增强肿瘤对放疗的明锐性，或者匡助热明锐脂质体开释药物。而当温度稀奇56摄氏度时，则会引起组织变性和坏死。
关于常见的震颤性疾病，如特发性震颤，聚焦超声不错靶向防止丘脑腹中核（VIM）或小脑-丘脑束（CTT）等重要靶区，从而灵验缓解患者的震颤症状。广宽临床商榷证据，单侧VIM或CTT的聚焦超声手术粗略权贵改善患者的震颤和糊口质地，且大多数不良反映如嗅觉特殊和步态迷糊都是暂时的。
e世博网络博彩关于帕金森病，聚焦超声也有多个靶区可选。针对主要阐发为震颤的患者，不错聘用防止VIM；针对领略迷糊，不错聘用防止丘脑核（STN）或内球状黑质（GPi）；针对领略并发症，不错聘用防止惨白球-丘脑束（PTT）。这些靶区的FUS手术都能灵验改善帕金森病患者的领略症状，但也可能出现言语迷糊等不良反映。
此外，聚焦超声在调理免强症和抑郁症等精神疾病方面也有应用。通过防止内囊前肢（ALIC）这一靶区，不错灵验缓解免强症患者的免强不雅念、抑郁和焦急等症状，且不会引起领路功能下落。
▷图3.FUS在东说念主脑中的应用。起首：Meng, Ying, Kullervo Hynynen, and Nir Lipsman. \"Applications of focused ultrasound in the brain: from thermoablation to drug delivery.\" Nature Reviews Neurology 17.1 (2021): 7-22.
银河娱乐分析（2）怒放血脑樊篱
血脑樊篱是大脑毛细血管壁、神经胶质细胞和眉目丛等形成的樊篱。它的主要作用是调度物资相差大脑，保管大脑的稳态环境。尽管血脑樊篱能抵抗无益物资进入大脑，但也会挫折药物，终点是大分子药物进入大脑调理疾病。
商榷发现，低强度聚焦超声不错安全、可逆地怒放血脑樊篱。在打针微气泡后，超声波会使微气泡产生漂浮，从而暂时性地防止血脑樊篱的精致贯穿，使药物更好地进入大脑。这种门径在动物推行中还是讲解能灵验擢升调理脑肿瘤、帕金森病、等神经系统疾病的疗效。
此外，这种怒放血脑樊篱的技艺还不错无创地将磷酸化tau卵白等生物秀气物等开释到血液中，有助于阿尔茨海默病等神经退行性疾病和脑肿瘤的早期会诊和监测。同期，它还能调度神经免疫系统，从而达到调理的目的，如减少阿尔茨海默病动物模子中的淀粉样斑块和过度磷酸化的tau卵白，促进成东说念主神经发生，并更正肿瘤微环境，从而达到调理结果。
（3）基于LIFU的神经调控
除了能怒放血脑樊篱，LIFU还不错通过更正神经细胞膜的通透性、激活离子通说念等神志，精确地调控特定脑区的神经行为。临床商榷证据，聚焦超声不错调度东说念主体大脑皮层的功能，招引大脑的可塑性更正。它不仅能更正大脑功能贯穿，还能影响深层皮质的神经化学物资。一些商榷标明，哄骗导航系统精确地瞄准大脑特定区域，不错安全灵验地减少癫痫患者的发作频率，改善神经退行性疾病的症状，缓解神经性疾苦，削弱抑郁症症等。
比拟现存的神经调控技艺，FUS具有几个潜在上风：与经颅直流电刺激和经颅磁刺激不同，FUS不错以毫米级的空间分裂率定位到大脑深部区域。与深部脑刺激比拟，FUS创伤性更小，幸免了手术风险，并允好屡次重迭调理。通过调整换能器的位置或标的，不错对海马、前额叶、领略皮层、尾壳核和黑质等多个脑区进行超声刺激。
▷图4.针对脑疾病FUS疗法的研发近况。起首：Focused Ultrasound Foundation. “State of the Field Report 2023 - Focused Ultrasound Foundation.” Focused Ultrasound Foundation, 20 Sept. 2023, www.fusfoundation.org/the-foundation/foundation-reports/state-of-the-field-report-2023.
结语
FUS在神经科学和临床调理中的作用正日益突显。通过精确戒指声波能量的聚焦，FUS不仅粗略竣事对脑部病变的精确调理，还展现出在神经调控和药物寄递方面的浩瀚后劲。其性情在于其高度的定位精度和相对的无创性。
截止2022年，FUS范畴已接管来自政府和工业界的31.4亿好意思元的研发参加，39家监管机构批准的337种疗法针对32种得当症共调理565210病例。咫尺， 仍稀有十种疗法正在轰轰烈烈地研发之中。
关联词，咫尺FUS的发展仍濒临一系列技艺和临床挑战。咫尺，高强度的FUS热消融调理关于附进脑区和大型病灶的服从不高，且在颅骨密度比较低的患者中的应用存在一定的结果。此外，关于围聚颅底的病变，附进明锐的神经血管结构可能濒临风险。瞻望夙昔几年将出现优化的超声聚焦和纠正技艺，以及愈加个性化的超声换能器阵列，以最小化加热并扩大调理界限。
▷图5.FUS范畴论文发表量随时辰的变化起首。起首：Meng, Ying, Kullervo Hynynen, and Nir Lipsman. \"Applications of focused ultrasound in the brain: from thermoablation to drug delivery.\" Nature Reviews Neurology 17.1 (2021): 7-22.
在临床上，咫尺的商榷旨在擢升FUS调理的耐受度，举例通过裁汰手术时辰和使用神经影像赞成开辟。同期，探索FUS在新的临床得当症中的应用，如诱发癫痫等脑病变的调理，亦然夙昔发展的一个标的。
FUS的应用远景依赖于跨学科的谐和，包括医学、物理学、神经科学的共同力图。夙昔，通过在作用机制和临床应用方面长远的商榷，FUS有匡助咱们处置东说念主类濒临最难办的大脑疾病的浩瀚后劲。
www.betkingdomzonehome.com参考文件:
*本文终点感谢Jay Sun商榷员的专科提出和审校。
1. Darrow， David P. \"Focused ultrasound for neuromodulation.\" Neurotherapeutics 16.1 （2019）: 88-99.
2. O’Brien Jr， William D. \"Ultrasound–biophysics mechanisms.\" Progress in biophysics and molecular biology 93.1-3 （2007）: 212-255.
3. Focused Ultrasound Foundation. \"Timeline of Focused Ultrasound - Focused Ultrasound Foundation.\"Focused Ultrasound Foundation， 14 Nov. 2023， www.fusfoundation.org/the-technology/timeline-of-focused-ultrasound/
4. Harary， Maya， et al. \"Focused ultrasound in neurosurgery: a historical perspective.\" Neurosurgical focus 44.2 （2018）: E2.
5. Hersh， Andrew M.， et al. \"Applications of focused ultrasound for the treatment of glioblastoma: a new frontier.\" Cancers 14.19 （2022）: 4920.
6. Focused Ultrasound Foundation. \"State of the Field Report 2023 - Focused Ultrasound Foundation.\" Focused Ultrasound Foundation， 20 Sept. 2023， www.fusfoundation.org/the-foundation/foundation-reports/state-of-the-field-report-2023.
7. Lu， Haoxuan， et al. \"Magnetic Resonance-guided Focused Ultrasound in Intracranial Diseases: Clinical Applications and Future Directions.\" Meta-Radiology （2024）: 100065.
8. Meng， Ying， Kullervo Hynynen， and Nir Lipsman. \"Applications of focused ultrasound in the brain: from thermoablation to drug delivery.\" Nature Reviews Neurology 17.1 （2021）: 7-22.